循環器トライアルデータベース

CANTOS
Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study

目的 アテローム血栓性動脈硬化抑制に対する現行薬物治療は脂質値低下に焦点を当てているが,実験的および臨床データから,脂質に影響を及ぼさず炎症を低下させると心血管(CV)リスクを低下できる可能性が示唆されている。しかし,血管炎症の低下が脂質低下を伴うことなくCVイベントを抑制したというエビデンスはまだない。
インターロイキン(IL)-1βは炎症反応の中心であるサイトカインでIL-6シグナル伝達経路を活性化する。抗炎症作用を有しリウマチ性疾患治療で承認されているIL-1βを標的にした完全ヒト型抗IL-1βモノクローナル抗体であるカナキヌマブ(canakinumab)で,アテローム血栓性動脈硬化に炎症が寄与するという治療仮説を検証することとした。
炎症反応が持続している状態である高感度CRP(hs-CRP)高値の心筋梗塞(MI)既往例において,canakinumabによる抗炎症が血管イベント再発を予防するという仮説を検証する。

有効性の一次エンドポイントは初発非致死的MI,非致死的脳卒中,CV死の複合エンドポイント。
コメント ■コメント 寺本 民生
■コメント 後藤 信哉

動脈硬化性疾患が炎症により引き起こされる可能性は以前より提唱されていたが,1999年にRoss Rが総説として体系的に紹介した。それ以来,いくつか抗炎症薬による動脈硬化抑制試験が行われたが,十分な効果を見せたものはない。一方,スタチンは多面的効果として抗炎症作用があるとされ,LDL-Cが基準値内の一次予防患者で高感度CRPが高い患者に対してスタチンを使ったJUPITER試験において,LDL-CとCRPの低下によりイベント抑制を見たことより,ますますその可能性が指摘されていた。2014年に発表されたSTABILITY試験もLp-PLA2という血管壁に炎症を引き起こす可能性がある酵素を阻害するdarapladibを用いた試験でも有効性は示せなかった。本論文で用いたcanakinumabは抗リウマチ薬として用いられているが,IL-1β-CRPパスウェイの抑制をもたらす。もともと,関節リウマチには動脈硬化性疾患の発症率が高いことは知られており,本治療法が有効性を示しうる臨床的根拠もあるものと思われる。今回の試験結果は,JUPITER試験とは異なり,脂質に影響を及ぼすことなく,炎症抑制が動脈硬化性疾患の再発を抑制したという意味で画期的な成果ということができよう。脂質低下療法の残余リスクの一角を崩したものと評価したい。(寺本


心筋梗塞の発症リスク低減が確立されている薬剤には2種類ある。一つはスタチンであり,心筋梗塞発症予防効果はLDL-C低下効果によると理解されている。もう一つが,アスピリンで抗血小板作用と抗炎症作用がある。CANTOS試験のPI(治験責任医師)のRidker博士は高感度CRPの開発者の一人であり,LDL-Cの値と全身の炎症,動脈硬化の関連を主張する研究者である。日本では心筋梗塞の発症リスク,炎症性の動脈硬化の進展の寄与が少ない。高感度CRPと炎症,動脈硬化,LDL-C値の関連に関する認識が欧米人とは異なる。本試験のバックグラウンドを欧米人と同様に理解するのは難しい。
本試験では心筋梗塞後,かつ高感度CRP 2mg/L以上の症例を組入れ対象とした。日本人ではこれほど炎症の継続している症例はほとんどいないと想定される。本試験の対象症例は日本人の心筋梗塞後の症例とは全く異なることを理解する必要がある。炎症の継続した心筋梗塞後の症例を対象として選択的なIL-1β阻害薬の効果の有無を検証した。IL-1β阻害薬は抗炎症作用を通じてリウマチ性疾患の診療に使用されている。動脈硬化もリウマチ性疾患と同様の炎症性疾患であれば,本薬による予防効果を期待できると考えた。本邦でも稀少疾病であるクリオピリン関連周期性症候群などにIL-1β阻害薬カナキヌマブは使用されている。これらの疾病の投与量を中心として用量を増減して本試験は施行された。
IL-1βは炎症調節に必須の役割を演じるサイトカインであるため,機能阻害により感染の増悪など重篤な合併症を起こすことがある。欧米のCRPが持続高値の心筋梗塞後の症例ではIL-1β阻害によりCRPが用量依存性に低下した。もともとRidker博士はCRP上昇の原因をLDL-C増加と考えていたので,LDL-Cが低下せずCRPが低下したことを論文にて強調している。IL-1βが炎症調節因子であることを考えればIL-1β阻害によりCRPが低下したことは驚きには値しない。動脈硬化性疾患であってもCRPの上昇にはLDL-C以外の因子も寄与していて何ら不思議ではない。150 mg以上のカナキヌマブ投与後の症例では4年間の観察期間内の心筋梗塞・脳卒中・心血管死亡率は低下した。本研究の範囲では重篤な感染イベントなどは群間に差異を認めなかった。カナキヌマブは希少疾病を対象として開発された薬剤なので本邦では価格が著しく高い。また,本邦では炎症の継続が寄与する心筋梗塞後の症例はほとんどいない。欧米にて心筋梗塞後も炎症が継続している症例を対象とすれば3ヵ月に一度のカナキヌマブの皮下注射により,炎症反応は低下し,心血管イベントは低減した。LDL-C低下を伴わない心血管イベント再発抑制効果はアスピリンと同様である。カナキヌマブはアスピリンと同様LDL-C低下を介さず,抗炎症作用を介して心血管イベント再発を予防する。価格と効果を考えると「スーパーアスピリン」と言えるかもしれない。(後藤
デザイン 無作為割付け,プラセボ対照,二重盲検,多施設(日本を含む39か国),intention-to-treat解析。
期間 追跡期間中央値は3.7年。
登録期間は2011年4月~’14年3月。
対象患者 10,061例。MI既往の安定例で,積極的な二次予防治療にもかかわらずhs-CRP≧2mg/Lのもの。
除外基準:慢性・再発感染症歴,基底細胞皮膚がん以外のがん既往,免疫抑制状態あるいはその疑い例,結核あるいはヒト免疫不全ウイルス(HIV)関連疾患既往あるいはそれらの高リスクなど。
■患者背景:平均年齢61.1歳,女性25.7%,糖尿病40.0%,hs-CRP 4.20mg/L*, LDL-C 82.0mg/dL** 中央値
PCI歴66.7%,CABG歴14.0%,抗血栓薬95.0%,脂質低下薬93.4%,抗虚血薬91.4%,RAS阻害薬79.7%。
治療法 canakinumab群150mg群,300mg群,プラセボ群を1:1:1でランダム化していたが,規制当局の要請を受け741例を登録後に50mg群を追加し,1:1:1:1.5(プラセボ群1.5)に割付けた。
canakinumab群(6,717例):50mg群(2,170例),150mg群(2,284例),300mg群(2,263例)。3か月ごとに1回皮下投与した。300mg群では最初の2回は2週間おきにランダム化された用量を皮下投与し,以後3か月ごとに1回投与とした。
プラセボ群(3,344例)。
結果 治療中止例は,全canakinumab群18.7%,プラセボ群18.1%。
[hs-CRP,脂質値への影響]
48か月後のプラセボ群とくらべたhs-CRPの低下(中央値)は,canakinumab 50mg群:-26%,150mg群:-37%,300mg群:-41%(全p<0.001)。
12か月後のIL-6も同様の低下がみられた(ベースラインからの変化:-19.1%, -33.8%, -37.7%,プラセボ群:+3.49%;全p<0.001)。
一方で,48か月後の脂質値に対するcanakinumab群のベースラインからの有意な変化はみられなかった(LDL-C:0, +1.7%, -2.8%, -1.4%, HDL-C:canakinumabの全群で変化はなく,プラセボ群:-2.25%,トリグリセライド:+1.7%, +7.5%, +2.3%, -3.2%)。
[有効性の一次エンドポイント]
プラセボ群(4.50例/100人・年)にくらべたcanakinumab 50mg群の有意な抑制効果はみとめられなかった(4.11例/100人・年:ハザード比[HR]0.93;95%信頼区間0.80~1.07)が,150mg群(3.86例/100人・年:0.85;0.74~0.98[p=0.021]),300mg群(3.90/100人・年:0.86;0.75~0.99[p=0.031])では有意に低下した。
[主な二次エンドポイント:非致死的MI,非致死的脳卒中,不安定狭心症による入院中の予定外血行再建術,CV死]
canakinumab 50mg群以外でプラセボ群よりも有意に低下した(0.90;0.78~1.03[p=0.12], 0.83;0.73~0.95[p=0.005], 0.83;0.72~0.94[p=0.004])。
[その他]
全死亡率に有意な群間差はなかった(プラセボ群にくらべた全canakinumab群のHR:0.94;0.83~1.06[p=0.31])。
重篤な有害事象は,11.41, 11.71, 12.33,プラセボ群11.96件/100人・年。プラセボ群にくらべcanakinumab群で多かったのは,重篤な有害感染性イベント(3.03, 3.13, 3.25, 2.86件/100人・年[蜂巣炎:0.24, 0.37, 0.41, 0.24件/100人・年,致死的感染症あるいは敗血症:0.31, 0.28, 0.34, 0.18件/100人・年]),好中球減少(0.10 vs 0.06件/100人・年),血小板減少症(0.60 vs 0.43件/100人・年)。結核発症は6例で両群とも0.06%,出血に有意な両群間差はなかった。
★結論★3か月ごとのcanakinumab 150mgによるインターロイキン-1β基本的免疫経路を標的にした抗炎症治療は,脂質低下とは独立してプラセボにくらべCVイベント再発を有意に低下した。
ClinicalTrials.gov No:NCT01327846
文献
  • [main]
  • Ridker PM et al for the CANTOS trial group: Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017; 377: 1119-31. Epub 2017 Aug 27. PubMed
    Harrington RA: Targeting inflammation in coronary artery disease. N Engl J Med. 2017; 377: 1197-8. Epub 2017 Aug 27. PubMed
  • [substudy]
  • canakinumab投与による血漿IL-6濃度の低下は,脂質低下とは独立して,用量依存性にCVイベント,CV死,全死亡の低下と関連。
    canakinumabの治療標的IL-1βは,炎症反応の中心的役割を果たすIL-6のシグナル伝達経路を活性化させる。canakinumab投与によるIL-6シグナル伝達の抑制(IL-6濃度の低下)とCVイベント発生率低下との関係を検討。対象は,CANTOS参加者のうち症状の安定しているアテローム性動脈硬化症4,833例(追跡期間中央値3.7年)。
    対象患者を,canakinumab初回投与3か月後のIL-6濃度が基準値(本試験での中央値1.65 ng/L)を下回った低下群1,617例(<1.65 ng/L),基準値以上であった非低下群1,619例(≧1.65 ng/L),プラセボ群1,597例の3群に割り付け,その後の治療継続によるMACE(再MI,脳卒中,CV死)およびMACE+(MACE+緊急血行再建術が必要な不安定狭心症による入院),CV死,全死亡を評価。ベースラインの各群のhs-CRP値は,IL-6低下群3.70 mg/L,非低下群4.90 mg/L,プラセボ群4.15 mg/L。同様に,IL-6値は,1.93 ng/L, 3.54 ng/L, 2.58 ng/Lであった。
    [MACE]
    MACE発生率は,プラセボにくらべ,IL-6低下群で36%低下[ハザード比(HR)0.64, 95%信頼区間(CI)0.54~0.77; P <0.0001]。非低下群では有意な低下は認められなかった(HR 1.06, 95% CI 0.90~1.25; P =0.49)。
    [MACE+]
    MACE+の発生率は,プラセボにくらべ,IL-6低下群で33%低下(HR 0.67, 95% CI 0.57~0.80; P <0.0001)。非低下群では有意な低下は認められなかった(HR 1.00, 95% CI 0.85~1.17; P =0.97)。
    [その他]
    ・CV死および全死亡はプラセボにくらべ,IL-6低下群でそれぞれ57%(HR 0.43, 95% CI 0.30~0.60; P < 0.0001),54%低下(HR 0.46, 95% CI 0.36~0.60; P <0.0001)。
    これらの解析結果は,年齢,性別,喫煙状況,高血圧,糖尿病,BMI,ベースラインのIL-6濃度およびLDL-C値で補正後の解析結果,また3か月後のIL-6濃度を三分位(>2.22 ng/L, >1.25~2.22 ng/L, ≦1.25 ng/L)に層別した場合の解析結果でも同様であった。
    Ridker PM, et al: Modulation of the interleukin-6 signalling pathway and incidence rates of atherosclerotic events and all-cause mortality: analyses from the Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Eur Heart J. 2018; 39: 3499-507. PubMed
  • canakinumab単回投与後のhs-CRP低下度で,治療継続によりCV,死亡リスクに対する最大のベネフィットを得られる症例を同定できる可能性が示された(二次解析)。
    もっとも心血管(CV)ベネフィットの大きい症例,治療後のhs-CRP値が有効性と関係があるかを検証するために,hs-CRPの低下とイベントリスク低下の関係を検証した(予定されていた二次解析)。
    主要有害CVイベント(MACE:非致死的心筋梗塞・脳卒中,CV死),全死亡に対するcanakinumab全用量の有効性を,2回目の投与の前(3か月後)のhs-CRP≧2, <2mg/L別に評価。<2mg/L達成例は,canakinumab 50mg群:905/2,060例(44%),150mg群:1,186/2,163例(55%),300mg群:1,393/2,129例(65%),プラセボ群:701/3,182例(22%);p<0.0001。
    3か月後に<2mg/Lを達成した例は≧2mg/L例にくらべベースラインのhs-CRPも低かった。
    canakinumab群における3か月後のhs-CRP<2mg/L達成例は,MACEリスクが25%低下(調整ハザード比0.75;95%信頼区間0.66~0.85, p<0.0001)した一方で,≧2mg/Lの例では有意なリスクの低下は認められなかった(0.90;0.79~1.02, p=0.11)。前者ではCV死(0.69;0.56~0.85, p=0.0004),全死亡(0.69;0.58~0.81, p<0.0001)もそれぞれ31%有意に低下したが,後者ではいずれも有意な低下はみられなかった。
    これら両者の違いは,残存リスク評価のために実施した感度分析(二次エンドポイント[MACEに予定外の血行再建術が必要な不安定狭心症患者の入院を追加],達成hs-CRPの中央値および三分位,≧50%低下,低下率中央値,用量別[<2mg/L達成例:50mg群は0.78;0.63~0.96, p=0.02,150mg群は0.75;0.62~0.91, p=0.003,300mg群は0.74;0.62~0.88, p=0.0009])でも同様だった。
    5年間の心筋梗塞,脳卒中,血行再建術,全死亡のcanakinumab群のNNTは24,hs-CRP<2mg/L達成例の5年間NNTは16,≧2mg/L例は57。
    canakinumab群で有害肝・腎・出血リスクの増大はなかったが,致死的感染症は非用量依存に増加した(致死的感染症:<2mg/L達成例;0.27/100人・年,≧2mg/L例;0.35/100人・年 vs プラセボ群0.18/100人・年)。
    Ridker PM, et al for the CANTOS Trial Group: Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial. :Lancet. 2018; 391: 319-28. Epub 2017 Nov 13. PubMed
  • インターロイキン-1β基本的免疫経路を標的にした抗炎症治療により肺がん発症および肺がん死亡を抑制できる可能性が示唆された。
    インターロイキン-1β(IL-1β)による腫瘍微小環境の炎症はがんの侵襲性,進行,転移に主要な役割を果たしているという仮説がある。canakinumabによるNod様受容体蛋白3(NLRP3)インフラマソームの産生の抑制が,がんの発症に変化を及ぼす可能性を検証した(探索的解析)。
    2017年6月,最後の患者の外来で試験は終了。
    全がん,致死的・非致死的がん,部位別がんの発症をcanakinumab群とプラセボ群で比較した。
    【患者背景】肺がん診断患者(129例)は,非診断例(61例)にくらべ高齢(年齢中央値:canakinumab群64歳,プラセボ群66歳vs 非診断例61歳)で,現喫煙(43~46% vs 22~24%)が多く,hs-CRP(中央値:6.0mg/L vs 4.2mg/dL),IL-6(中央値:3.1ng/L vs 2.6ng/L)も高かった(全p<0.0001)。女性はcanakinumab群26%,プラセボ群15% vs 両群とも26%。
    追跡期間3.7年(中央値)後,canakinumab群はhsCRPが26~41%,IL-6が25~43%用量依存的にプラセボ群より有意に低下した。
    【全がん】有意な群間差はみられなかった(100人・年当たりの発症率はcanakinumab群1.75 vs プラセボ群1.88:ハザード比0.93;95%信頼区間0.79~1.09)。
    【がん死亡】全死亡には有意な両群間差はなかったが(0.94;0.83~1.06),がん死亡は196例でcanakinumab群のほうがプラセボ群より有意に少なく(0.71;0.53~0.94, p=0.0158),canakinumab群でがん死亡率が有意に低かったのは300mg群のみだった(0.49;0.31~0.75, p=0.0009)。
    【肺がん】全がんの26%を占めた肺がんの発生例(129例)でもcanakinumab群のほうが有意に少なかった(68例vs プラセボ群61例:0.55;0.39~0.78, p=0.0007)。肺がんがcanakinumab群で有意に少なかったのは,150mg群(0.61;0.39~0.97),300mg群(0.33;0.18~0.59)。肺がん以外のがん発症例(377例[66歳],179例[67歳])におけるcanakinumab群の有意な減少はなかった(1.05;0.88~1.26, p=0.58)。
    【肺がん死】全がん死亡の47%を占めた肺がんによる死亡(77例)もcanakinumab群で有意に少なかったが(100人・年当たりの発性率は0.15 vs 0.30:0.51;0.33~0.80, p=0.0026),同群で有意にリスクが低かったのは300mg群(0.23;0.10~0.54),canakinumab統合群。
    【有害事象】致死的感染症あるいは敗血症はcanakinumab群で有意に多かった(0.31 vs 0.18/100人・年,p=0.023)。grade 1の血小板減少症,好中球減少(13.0% vs 8.6%),重篤な結核感染(両群とも0.06%),非心血管死に有意な群間差はなかった。
    Ridker PM, et al for the CANTOS Trial Group: Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017; 390: 1833-42. Epub 2017 Aug 27. PubMed

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収載年月2017.09
更新年月2018.12