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| Placement of Aortic Transcatheter Valves | |
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症候性の重度大動脈弁狭窄患者のうち，加齢や左室機能障害，合併症のため外科手術のリスクが高い患者では大動脈弁置換術が行われない。このような高リスク大動脈弁狭窄患者に対する低侵襲性の新治療法として，経カテーテル的大動脈弁留置術（transcatheter aortic valve implantation：TAVI）*がある。 PARTNERは次の2患者においてTAVIの有効性，安全性を標準治療と比較する試験。 コホートA：手術リスクが高いにもかかわらず手術適応と判断された高リスク大動脈弁狭窄患者，コホートB：手術不適応，において，TAVIの有効性を標準治療と比較する。 一次エンドポイントは，コホートA：1年後の全死亡，コホートB：次の2つ：1年後の全死亡；全死亡＋再入院の複合エンドポイント。 * 本邦では2010年に高度医療として承認された。 |
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■コホートA コメント 星田四朗 ■コホートB コメント 中村哲也・中野・永井 ■コホートAサブ解析 コメント 星田四朗 ■コホートBサブ解析 コメント 星田四朗 コホートA 超高齢者や左室機能低下を伴ったハイリスクの大動脈弁狭窄症では，標準的治療である開胸的大動脈弁置換術に伴う合併症・死亡率が高いのでより侵襲性の少ない治療法が望まれる。ハイリスクの手術適応例に対して経カテーテル的と開胸的の大動脈弁置換術を対比した本研究では，1年後の死亡率は予想よりも低く両者は同等であった。サブ解析では，女性とCABG非施行例で経カテーテル治療群が良好であったが，今後の確認が必要である。経カテーテル治療群では脳卒中や主要血管合併症が多いことが問題であるが，learning curveの途中かもしれない。デバイスの改良（塞栓予防やより細いカテーテルサイズ）も期待できる。経カテーテル治療群では人工弁周囲からの逆流がより多く再手術を要する例もあり，長期の臨床効果は不明である。元の病的な大動脈弁を除去せずに人工弁を入れるので晩期の血栓塞栓症のリスクもあり，抗血小板療法の内容・継続期間も今後の課題である。経大腿アプローチと経心尖アプローチの使い分けもより明確にする必要がある。それでも，リスクの低い大動脈弁狭窄症例にも経カテーテル治療を標準的に行える未来に期待したい。（星田） コホートB 成人大動脈弁狭窄症で弁の石灰化が高度な例では，第一選択の治療法は大動脈弁置換術である。大動脈弁狭窄症での経皮的バルーン大動脈弁形成術は術後早期から弁閉鎖不全や再狭窄などを生じ，外科手術より長期予後は不良と考えられている。PARTNERにおいては，経カテーテル的大動脈弁置換術が検討された。対象者は平均年齢で83歳と高齢者であったが，生存期間において好成績が得られた。しかしながら，大動脈弁置換術は80歳台でも十分に行うことができるので，年齢だけが経カテーテル的大動脈弁置換術を選択する理由にはならない。生存期間のみでなく被験者のQOLや，特に術者のlearning curveは考慮されるべきであろう。（中村・中野・永井） →コホートAサブ解析（N Engl J Med. 2012 Mar 26.）へのコメント 本研究は，大動脈弁狭窄症のハイリスク例においてTAVI群と開胸手術群の2年後の予後が同等であることを示しており，TAVI治療にとってまた一歩前進である。TAVIの問題点は2つある。1つは術後早期に脳卒中が多いことであるが，長期には脳卒中の頻度がより増加することはない。術中に脳血管filterを挿入すると塞栓起因物質がとらえられており，手技・方法の改良により術後早期の脳卒中の頻度を低下させうると考えられる。もう1つは弁周囲逆流が比較的多くこれが軽度であっても予後と関連することである。弁逆流の原因としては，弁と弁輪の大きさの不一致・弁の位置・元の弁の石灰化の程度，などが考えられるが，今回は使用した弁の大きさが小さいことに由来する可能性がある。今後は，３D-CTなどにより弁輪の大きさをより適切に評価し，デバイスデザインの改良により弁と弁輪の隙間をなくす工夫が望まれる。これら2つが改善できれば2年後の死亡率が30%を超えることはないであろう。（星田） →コホートBサブ解析（N Engl J Med. 2012 Mar 26.）へのコメント ハイリスクのために開胸手術ができない高度大動脈弁狭窄症例に対するTAVI治療は標準治療よりも2年後の臨床転帰・QOLや費用対効果は明らかに良好である。標準治療群の2年後の死亡率は68%であり，症候性大動脈弁狭窄症の予後不良は明確である。TAVI治療は4人に1人の2年後の死亡を抑制し，併存する合併症がより少ないほど臨床効果が大きい。TAVI治療は標準治療より1年目も2年目も同様に死亡率を低下させている（ハザード比：各々0.57, 0.58）。しかし，TAVI治療でも2年間に43%の死亡率があり，全死亡のうち心臓死の比率が標準治療群より低く，TAVI治療が望ましい対象を選別できれば更なる臨床的意義が高まると思われる。今回の対象はPARTNERコホートAよりも合併症・病態がより重篤であるため弁逆流の程度は予後の規定因子ではない。2年後の脳卒中の頻度はTAVI治療が標準治療よりも依然として高いが，術後30日から2年間は脳出血の頻度がTAVI治療でより高くなっており，術後早期と慢性期での脳卒中予防戦略は異なると考えられる。（星田） |
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コホートA：無作為割付け，多施設（米国，カナダ，ドイツの25施設），intention-to-treat解析。 コホートB：無作為割付け，多施設（21施設，うち17施設は米国），intention-to-treat解析。 |
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コホートA 追跡期間は1.4年（中央値）。 登録期間は2007年5月11日～2009年8月28日。 コホートB 追跡期間は1.6年（中央値）。 登録期間は2007年5月11日～2009年3月16日。 |
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コホートA 699例。手術による合併症または死亡リスクが高い***にもかかわらず手術適応と判断された高リスクのNYHA心機能分類≧II度の重度大動脈弁狭窄**患者。 ***術後30日までの予測死亡リスク≧15%，STSスコア＞10%。 除外基準：二尖または非石灰化大動脈弁，EF＜20%，血行再建術を要する冠動脈疾患，弁輪径＜18mmあるいは＞25mm，重度（4+）の僧帽弁または大動脈弁逆流，重症腎機能障害など。 ■患者背景：平均年齢（TAVI群83.6歳, 標準治療群84.5歳），男性（57.8%, 56.7%）, STSスコア（11.8, 11.7），NYHA心機能分類III～IV度（94.3%, 94.0%），冠動脈疾患（74.9%, 76.9%），心筋梗塞既往（26.8%, 30.0%），CABG既往（42.6%, 44.2%），PCI既往（34.0%, 32.5%），バルーン大動脈弁形成術既往（13.4%, 10.2%），脳血管疾患（29.3%, 27.4%），末梢血管疾患（43.0%, 41.6%），COPD（43.4%，43.0%），心房細動（40.8%, 42.7%），永久ペースメーカー（20.0%, 21.9%），肺高血圧（42.4%, 36.4%），衰弱（15.6%, 17.6%）。 心エコー所見 : AVA（0.7cm², 0.6cm²），AVG（42.7mmHg, 43.5mmHg），EF（52.5%, 53.3%）。 コホートB 358例。症候性の高リスク*重度大動脈弁狭窄症**で，大動脈弁置換術不適応患者。 * Society of Thoracic Surgeons[STS]スコア≧10%（0～100%で高値ほど手術リスクが高い） ，** 大動脈弁弁口面積（aortic-valve area: AVA）＜0.8cm²，平均大動脈弁圧較差（aortic-valve gradient: AVG）≧40mmHg，最高大動脈弁通過血流速度≧4.0m/秒 除外基準：二尖または非石灰化大動脈弁，急性心筋梗塞（AMI），血行再建術を要する重度の冠動脈疾患，EF＜20%など。 ■患者背景：平均年齢（TAVI群83.1歳，標準治療群83.2歳），男性（45.8%, 46.9%），STSスコア（11.2, 12.1），NYHA心機能分類III～IV度（92.2%, 93.9%），冠動脈疾患（67.6%, 74.3%），MI既往（18.6%, 26.4%），インターベンション歴（CABG：37.4%, 45.6%；PCI：30.5%, 24.8%；バルーン大動脈弁形成術：16.2%, 24.4%），脳血管疾患（27.4%, 27.5%），末梢血管疾患（30.3%, 25.1%），COPD（41.3%, 52.5%；p＝0.04），クレアチニン＞2mg/dL（5.6%, 9.6%），心房細動（32.9%, 48.8%；p＝0.04），永久ペースメーカー（22.9%, 19.5%），肺高血圧（42.4%, 43.8%），高度石灰化大動脈（19.0%, 11.2%）。 心エコー所見：AVA（0.6cm², 0.6cm²），AVG（44.5mmHg, 43.0mmHg），EF（53.9%, 51.1%），中等症～重症の僧帽弁逆流（22.2%, 23.0%）。 |
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コホートA TAVI群（348例；うち経大腿アプローチ例244例，経心尖アプローチ例104例）と標準治療群（351例；248例，103例）にランダム化。 コホートB TAVI群（179例）と標準治療群（179例）にランダム化。 TAVI群：ウシ心膜弁とバルーン拡張機能を備えたステンレス製フレームを用いたデバイスを使用。手技は，全身麻酔下で経食道エコーガイド下にて実施。標準的バルーン大動脈弁形成術により大動脈弁を拡張後，経大腿アプローチにて病変部に人工弁を留置した。手技中はheparin，手技後6か月間はaspirinとclopidogrelを投与。 標準治療群：バルーン大動脈弁形成術を含む標準薬物治療。 |
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コホートA ［手技成績］ 治療非実施例はTAVI群4例，標準治療群38例。TAVI群から標準治療群への変更は，早期が9例，30日以上経過後が2例。標準治療群からTAVI群への変更は1例。 割付けから治療開始までの時間はTAVI群10.6日 vs 標準治療群15.6日（p＜0.001）。 ［一次エンドポイント：1年後の全死亡］ 有意な群間差は認められず（TAVI群24.2% vs 標準治療群26.8%：ハザード比0.93；95%信頼区間［CI］0.71～1.22, p＝0.44），TAVI群は標準治療群に対して非劣性であった（両群間差－2.6%；片側95%CI上限3.0%, p＝0.001［非劣性マージン7.5%］）。 30日後の全死亡（3.4% vs 6.5%, p＝0.07），経大腿アプローチ例（22.2% vs 26.4%, p＝0.25）も，経心尖アプローチ例（29.0% vs 27.9%, p＝0.41）での比較においても有意な群間差は認められなかった。 ［二次エンドポイント：心血管死，NYHA心機能分類，再入院，脳卒中，急性腎障害，血管合併症，出血，6分間歩行距離など］ TAVI群では脳卒中＋一過性脳虚血発作（30日後：5.5% vs 2.4%→ 1年後：8.3% vs 4.3%［ともにp＝0.04］），重大な脳卒中（modified Rankin Score≧2）（3.8% vs 2.1%［p＝0.20］→ 5.1% vs 2.4%［p＝0.07］），主要血管合併症（11.0% vs 3.2%→ 11.3% vs 3.5%［ともにp＜0.001］）のリスクが高く，大出血（9.3% vs 19.5%→ 14.7% vs 25.7%［ともにp＜0.001］），新規心房細動（8.6% vs 16.0%［p＝0.006］→ 12.1% vs 17.1%［p＝0.07］）のリスクが低かった。 その他の項目には有意な群間差を認めなかった。 TAVI群では30日後のNYHA心機能分類（p＜0.001），6分間歩行距離（p＝0.002）が良好であったが，1年後に差は消失した。 ★結論★手術適応と判断された高リスクの重度症候性大動脈弁狭窄患者において，TAVIの1年後生存率は大動脈弁置換術と同等であった。ただし，周術期のリスクには重要な差が認められた。 コホートB ［手技成績］ TAVI群：ランダム化からTAVI施行までの時間は6日（中央値）。TAVI非実施は6例で，うち2例は死亡，2例は経大腿アクセス不成功，2例は弁輪径拡大のため手技断念。手技中～手技後24時間に2例が死亡し，3例が脳卒中を発症したが，緊急心手術を要した症例はなかった。 標準治療群：実施された手技の内訳は，バルーン大動脈弁形成術63.7%（ランダム化後30日以内）；20.1%（30日以降），大動脈弁置換術6.7%，左室心尖部から下行大動脈までの導管＋大動脈弁置換術2.8%，試験参加施設外でのTAVI 2.2%。 ［一次エンドポイント：全死亡，全死亡＋再入院］ 全死亡率はTAVI群が標準治療群に比べて有意に低かった（Kaplan-Meier解析：30.7% vs 50.7%：ハザード比0.55；95%信頼区間0.40～0.74, p＜0.001）。 全死亡＋再入院の複合エンドポイントもTAVI群のほうで有意に抑制された（42.5% vs 71.6%：0.46；0.35～0.59, p＜0.001）。 ［二次エンドポイント：脳卒中，血管合併症，NYHAクラス，置換弁の機能など］ 1年後の生存例におけるNYHA III～IV度の症例は，TAVI群のほうが低かった（25.2% vs 58.0%, p＜0.001）。 30日後のmodified Rankinスコア≧2の神経障害を伴う脳卒中（5.0% vs 1.1%, p＝0.06），主要血管合併症（16.2% vs 1.1%, p＜0.001）はTAVI群の方が多かった。 TAVI実施後の1年間に弁機能の低下（心エコー上の狭窄または逆流）は認められなかった。 ★結論★外科手術不適応の重症大動脈弁狭窄患者において，TAVI群は標準治療群よりも脳卒中および主要血管イベントのリスクが高かったにもかかわらず，全死亡，全死亡＋再入院，心症候を有意に抑制した。 ClinicalTrials gov. No: NCT00530894 |
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収載年月2011.01 更新年月2012.03 |