| APPROACH | |
| The Assessment on the Prevention of Progression by Rosiglitazone on Atherosclerosis in Diabetes Patients with Cardiovascular History | |
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心血管疾患既往を有する2型糖尿病患者において，インスリン抵抗性改善薬であるチアゾリジンジオン系薬剤rosiglitazoneの冠動脈アテローム性動脈硬化進展に対する効果をスルホニル尿素（SU）薬のglipizideと比較する。 一次エンドポイントはインターベンションを施行していない冠動脈におけるアテローム容積率（PAV）の変化。 |
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2型糖尿病が心血管イベントの大きな危険因子になっていることは周知のことであり，随伴する高コレステロール血症や高血圧の治療がイベント抑制に有効であることは多くの臨床試験から明らかにされている。一方，血糖コントロールによるイベント抑制については十分な有効性が示されていなかったが，近年メトホルミンやαグルコシダーゼ阻害薬(GI)などのインスリン分泌亢進型でない薬剤の有効性が示されている。そこで，インスリン感受性亢進型のチアゾリジン（TZD）に期待が寄せられている。ところが，最近のrosiglitazone（ROSI）を用いた試験のメタ解析では，むしろROSI使用群で心筋梗塞の危険度が高まるということから問題となっているところである。一方のpioglitazone（PIO）ではPROactiveという試験で，サブ解析ながら有効性を示している。 本論文では，ROSIの問題を克服すべくIVUSによるイメージ試験でROSIとSU剤の比較試験を行っているが，やはりROSIの有効性を示すことができなかった。いくつかの問題があるものと思われる。確かにROSI群で若干のプラーク容積の減少がもたらされたものの，有意性が示しえなかった。検出力の問題があるかもしれない。いずれにしてもTZDの効果が抗炎症，内皮機能の改善というところにあるとすれば，大規模な心血管イベントに対する本格的な臨床試験を行うしかないのではなかろうか？ただし，様々な確立された治療法が出てきた現状ではイベント発症率が低下しており，この手の試験は困難であり，方法論を検討する必要があるであろう。（寺本） |
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無作為割付け，二重盲検，多施設（19か国92施設）。 |
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平均追跡期間は16か月（中央値18.6か月）。 |
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672例。30～80歳，2型糖尿病，臨床的に冠動脈造影・PCI適応があり（2005年2月～’07年1月），インターベンション非施行例で冠動脈に10～50%の狭窄とともにアテローム硬化性プラークを1つ以上有する例；糖尿病治療としてライフスタイルの介入のみ（7%＜HbA1c≦10%），あるいはライフスタイルへの介入＋経口薬の単剤投与，または2剤の各最大用量の50%以下を併用投与例（6.5%＜HbA1c≦8.5%）。 除外基準：30日以内のST上昇型心筋梗塞（MI），CABG，重度の弁膜症，EF＜40%，心機能を問わない心不全，治療抵抗性高血圧（＞170/110mmHg），腎機能不全（クレアチニン：男性；≧1.5mg/dL，女性；≧1.4mg/dL），肝疾患。 ■患者背景：平均年齢（glipizide群60.2歳，rosiglitazone群61.8歳），男性（65.8%, 70.0%），喫煙（16.8%, 16.5%），糖尿病罹患期間（中央値：4.6年，5.0年），高血圧（80.2%, 79.9%），脂質異常症（67.0%, 69.7%），MI既往（24.2%, 24.3%），急性冠症候群（38.3%, 38.4%），待機的手技（61.7%, 61.6%），冠動脈造影（50.4%, 49.8%），PCI（49.6%, 50.2%），BMI（29.8kg/m2, 29.3kg/m2），血圧（131/76.3mmHg, 127.9*/75.2mmHg），HbA1c（7.2%, 7.1%）。* p＝0.004 治療薬：aspirin（82.3%, 84.1%），その他の抗血小板薬（57.5%, 58.9%），β遮断薬（65.8%, 72.4%），ACE阻害薬・ARB（70.2%, 71.2%），硝酸薬（40.4%, 37.5%），スタチン系薬剤（77.3%, 74.5%），フィブラート系薬剤あるいはその他の脂質低下薬（7.1%, 10.2%）。 |
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glipizide群（339例）：5mg（1錠）/日，rosiglitazone群（333例）：4mg（1錠）/日にランダム化。 1，2，3か月後の各来院時に（血糖値126mg/dL以上の場合）漸増投与した。glipizide：10mg（1錠）/日→朝10mg（1錠）＋夜5mg（1錠）→朝10mg（1錠）＋夜5mg（1錠），rosiglitazone：4mg（1錠）/日→ 8mg（朝1錠＋夜プラセボ1錠）/日→ 4mg×2回/日。 その他の経口糖尿病治療薬はランダム化時に用量を50%まで減らし，1か月後の来院までに投与を中止。HbA1c≦7%の維持に必要な場合は，オープンラベルでmetformin（１日の最大総用量2550mg）投与後，基礎インスリン1日1回投与に変更・追加（3か月後）。用量の減少を要する低血糖が生じた場合は，試験薬以外の薬剤の減量で対応。 ベースライン時，試験終了時のIVUSより，インターベンションを受けていない冠動脈（目視で20%以上の狭窄を伴うプラーク）についてPAV，総アテローム容積正常化率（TAVN），ベースライン時に最も重度であった部位10mmの総アテローム容積（TAV）の変化を算出した。 |
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遵守率（試験薬服薬率が80～120%）は，glipizide群90.7%，rosiglitazone群92.7%。 ベースライン時から≧17か月後の追跡IVUS施行例はglipizide群220例（96.1%），rosiglitazone群220例（94.4%）。 ベースライン時および追跡IVUS施行例における平均用量はglipizide群12.3mg，rosiglitazone群6.8mg。 一次エンドポイントであるPAVは，両群ともベースライン時と比べた有意な変化はなく（glipizide群0.43%；95%信頼区間－0.22～1.08, p＝0.19；rosiglitazone群－0.21%；－0.86～0.44, p＝0.53），両群間にも有意差はみられず，rosiglitazone群のglipizide群と比べた有意なPAVの低下は認められなかった（－0.64%；－1.46～0.17, p＝0.12）。しかし，糖尿病の罹患期間が長期（＞中央値4.9年）の患者では，rosiglitazone群におけるPAVの低下がglipizide群より大きかった（p＝0.005）。 主な二次エンドポイントであるTAVNの変化は，glipizide群1.2mm3（－2.7～5.1, p＝0.54），rosiglitazone群－3.9mm3（－7.8～－0.02, p＝0.049）で，rosiglitazone群でglipizide群に比べ有意に低下した（－5.1mm3, －10.0～－0.3, p＝0.04）が，ベースライン時に最も重度であった部位10mmのTAVはそれぞれ－3.6mm3（－5.3～－1.8, p＜0.0001）, －5.3mm3（－7.0～－3.5, p＜0.0001）で，rosiglitazone群の効果はglipizide群と比べ有意差はなかった（－1.7mm3, p＝0.13）。 心血管イベントは両群間に有意差はなかった（全死亡＋非致死的心筋梗塞＋非致死性脳卒中＋血行再建術＋心筋虚血による入院の複合エンドポイント：glipizide群11.2% vs rosiglitazone群11.7%（p＝0.58），全死亡：2.1% vs 2.4%（p＝0.72）。 rosiglitazone群ではglipizide群に比べ低血糖の発生率が有意に低く，貧血（ヘモグロビン＞3g/dLの低下）の発生が有意に高かった。 ★結論★アテローム性動脈硬化を合併した2型糖尿病患者において，glipizideと比べたrosiglitazoneの有意な冠動脈アテローム性動脈硬化の進展の抑制効果は認められなかった。 |
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Finn AV et al: Seeking alternatives to Hard End Points: is imaging the best APPROACH? Circulation. 2010; 121: 1165-8.| ▲pagetop |
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収載年月2010.06 |