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PCI施行予定の中～高リスク急性冠症候群患者における2種類の抗血小板薬治療（aspirin＋thienopyridine系薬剤）において，新規thienopyridine系薬剤であるprasugrelとclopidogrelとを比較する。
有効性の一次エンドポイントは心血管死，非致死的心筋梗塞（MI），非致死的脳卒中の複合。
安全性の主な評価項目は重大な出血。 |
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prasugrelは日本の宇部興産，第一三共が開発した国産薬である。残念ながら臨床開発において，日本が主導権をとることができなかった。世界的な標準治療薬であるclopidogrelとの比較試験において，有効性でprasugrelが優ったのは日本国民として嬉しい。一方，より強力な抗血小板薬であるprasugrelにて出血性合併症が増加した事実は抗血小板薬使用時には有効性/安全性のバランスの配慮が必要であることを示唆した。（後藤） |
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無作為割付け，二重盲検，多施設（30か国707施設），intention-to-treat解析。 |
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治療期間（中央値）は14.5か月。
ランダム化期間は2004年11月～'07年1月。 |
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13,608例（不安定狭心症あるいは非ST上昇型MI 10,074例，ST上昇型MI 3534例）。発症から72時間以内で虚血の症状が10分以上持続している不安定狭心症あるいは非ST上昇型MI；TIMIリスクスコア≧3；ST≧1mmの逸脱あるいは心筋壊死マーカー高値；primary PCI予定あるいはST上昇型MIの治療後14日以内の症例で，発症から12時間以内のもの。
除外基準：出血リスク上昇例，貧血，血小板減少症，頭蓋内疾患既往，5日以内のthienopyridine系薬剤投与例。
■患者背景：年齢（中央値）61歳，75歳以上13%，BMI （中央値）28kg/m2，女性（prasugrel群25%，clopidogrel群27%），クレアチニンクリアランス＜60mL/分（11%，12%）。既往：高血圧64%，高コレステロール血症56%，糖尿病23%，MI 18%。治療状況：ACE阻害薬/ARB（76%，75%），β遮断薬88%，スタチン系薬剤92%，Ca拮抗薬（18%，17%），aspirin 99%。手技状況：PCI 施行（99%）のうちステントはprasugrel群94%，clopidogrel群95%：ベアメタルのみ（48%，47%），1本以上の薬剤溶出性ステント（47%，47%），多枝病変PCI（14%，14%）。PCI時の抗トロンビン薬：heparin（66%，65%）；低分子量heparin（9%，8%）；bivalirudin（3%，3%）；その他あるいは併用治療（22%，23%），入院中のGP IIb/IIIa受容体拮抗薬投与（54%，55%）。 |
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prasugrel群（6,813例）：60mgで投与を開始し，手技後10mg/日を維持投与，clopidogrel群（6,795例）：300mgで投与を開始し，手技後75mg/日を維持投与。投与期間は6～15か月。
aspirin投与は必須，推奨投与量は75～162mg/日とした。 |
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試験薬投与のタイミング：手技前（prasugrel群26%，clopidogrel群25%）；周術期（73%，74%）。
一次エンドポイントはprasugrel群643例（9.9%） vs clopidogrel群781例（12.1%）とprasugrel群で有意に抑制された：ハザード比［HR］0.81；95%信頼区間0.73～0.90（p＜0.001）。
心血管死：133例（2.1%） vs 150例（2.4%）；HR 0.89（0.70～1.12，p＝0.31），非致死的MI：475例（7.3%） vs 620例（9.5%）；HR 0.76（0.67～0.85，p＜0.001），非致死的脳卒中：61例（1.0%） vs 60例（1.0%）；HR 1.02（0.71～1.45，p＝0.93）。
全死亡は１88例 vs 197例で両群間に有意差はみられなかった（p＝0.64）。
ステント血栓症：68例（1.1%） vs 142例（2.4%），緊急標的血管血行再建術：156例（2.5%） vs 233例（3.7%）と，prasugrel群で有意に低下した（いずれもp＜0.001）。
大出血は146例（2.4%） vs 111例（1.8%）でprasugrel群で有意に増加し（HR 1.32；1.03～1.68，p＝0.03），生命にかかわる出血は1.4% vs 0.9%（p＝0.01），非致死的出血1.1% vs 0.9%（p＝0.23），致死的出血0.4% vs 0.1%（p＝0.002）であった。
★結論★PCI施行予定の急性冠症候群において，prasugrelはステント血栓症を含む虚血性イベントを有意に抑制したものの，致死的出血を含む重大な出血リスクが上昇した。死亡に関してはclopidogrelと有意な差は認められなかった。
ClnicalTrials.gov No. NCT00097591 |
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- [main]
- Wiviott SD et al for the TRITON-TIMI 38 investigators: Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007; 357: 2001-15. PubMed
- [substudy]
- prasugrelはclopidogrelよりも費用対効果に優れる。
8か国（米国，オーストラリア，カナダ，ドイツ，イタリア，スペイン，英国，フランス）6,705例（prasugrel群3,373例，clopidogrel群3,332例）の結果：心血管治療費は総卸売価格（prasugrel 5.45ドル/日，clopidogrel 4.62ドル/日）を使用して見積もった。
追跡期間中央値14.7か月の平均総コスト（入院費＋試験薬剤費）はprasugrel群（2万4,205ドル＋1,862ドル＝2万6,067ドル）がclopidogrel群（2万4,734ドル＋1,554ドル＝2万6,288ドル）より221ドル/1患者少なく（95%信頼区間－759～299），これは主に同群がPCIを含む再入院率が低かったことによった。さらに同群では平均余命が0.102歳（0.030～0.180）長かったが，これは同群で非致死的MIが抑制されたためであった。
clopidogrelのジェネリックが1ドル/日と仮定すると，prasugrelによる正味の増分費用（incremental nest cost）は996ドル/1患者で，増分費用対効果比は1獲得生存年（life-year gained）あたり9,727ドル：Circulation. 2010; 121: 71-9. PubMed
- prasugrelの有効性はGP IIb/IIIa受容体拮抗薬の併用の有無を問わない
入院中にGP IIb/IIIa受容体拮抗薬を投与したのは7,414例（54.5%）で，一次エンドポイントのハザード比は0.76（0.64～0.90），非投与例は0.78（0.63～0.97，pinteraction＝0.83）。GP剤の併用の有無にかかわらずprasugrelはMI，緊急血行再建術，ステント血栓症を有意に抑制した。GP剤併用例で出血率が上昇したが，prasugrel vs clopidogrelのTIMI大・小出血リスクは，GP剤併用群，非併用群間に有意差はなかった：J Am Coll Cardiol. 2009; 54: 678-85. PubMed
- prasugrelのclopidogrelと比べた有意な心筋梗塞抑制効果
prasugrelはclopidogrelより全心筋梗塞（MI）を有意に抑制したが，この有効性は手技に関連するMI，手技非関連MI，MIのサイズ，維持治療中に発症したMIを問わずみられた：Circulation. 2009; 119: 2758-64. PubMed
- シトクロムP450多型（CYP）とclopidogrelへの反応
健常者162例での検討：clopidogrel投与例でCYP2C19 reduced-function allele（機能低下対立遺伝子）の保有例では，非保有例に比べclopidogrelの活性代謝レベルが有意に低下し，血小板凝集阻害が抑制され，ステント血栓症などの有害心血管イベントが増加した：N Engl J Med. 2009; 360: 354-62. PubMed
- PCIを施行するST上昇型心筋梗塞（MI）例において，prasugrel群はclopidogrel群よりも出血リスクを増大させることなく30日後の虚血性イベントを抑制した。
primary PCI例（発症から12時間以内の施行。2438例）：prasugrel群1203例，clopidogrel群1235例，secondary PCI例（14日以内の施行。1094例）：564例，530例。
30日後の一次エンドポイント（心血管死，非致死的MI，非致死的脳卒中）：prasugrel群115例（6.5%） vs clopidogrel群166例（9.5%）；ハザード比0.68（0.54～0.87，p＝0.0017）で，clopidogrel群の有効性は15か月後まで持続した。primary PCI例：prasugrel群79例（6.6%） vs clopidogrel群101例（8.2%）；0.80（0.60～1.08，p＝0.1440），secondary PCI例：36例（6.4%） vs 65例（12.3%）：0.50（0.34～0.76，p＝0.0008）。
30日後の心血管死，MI，非致死的緊急血行再建術も同群で有意に低下：0.75（0.59～0.96，p＝0.0205），15か月後も同群の有効性は持続。primary PCI例：0.92（0.68～1.24，p＝0.5710），secondary PCI例：0.53（0.35～0.79，p＝0.0016）。
ステント血栓症は同群の方が少なく，脳卒中は両群間に差はなかった。CABG非関連のTIMI大出血はprasugrel群17例（1.0%） vs clopidogrel群23例（1.3%）；0.74（0.39～1.38，p＝0.3359），生命にかかわる出血は両群とも0.6%，CABG非関連のTIMI大・小出血は3.0% vs 3.3%；0.91（0.62～1.32，p＝0.6170）：Lancet. 2009; 373: 723-31. PubMed
- 糖尿病患者ではprasugrel群の虚血性イベントの抑制効果がより大きく，出血リスクの増大もみられなかった。
糖尿病既往・インスリン非投与例（2370例）＋糖尿病・インスリン投与例（776例）での結果。一次エンドポイントは糖尿病例：prasugrel群12.2% vs プラセボ群17.0%（ハザード比［HR］0.70，p＜0.001），非糖尿病例：9.2% vs 10.6%（HR 0.86，p＝0.02）：pinteraction＝0.09。糖尿病・インスリン投与例：14.3% vs 22.2%（HR 0.63，p＝0.009），インスリン非投与例：11.5% vs 15.3%（HR 0.74，p＝0.009）。
心筋梗塞：prasugrel群で非糖尿病例は18%低下（7.2% vs 8.7%，p＝0.006），糖尿病例では40%低下（8.2% vs 13.2%，p＜0.001）：pinteraction＝0.02。
TIMI大出血：prasugrel群で非糖尿病例は増加（HR 1.43，p＝0.02），糖尿病例はプラセボ群と同等（HR 1.06，p＝0.81）：pinteraction＝0.29。
prasugrel群の有効性を統合すると，糖尿病例（HR 0.74，p＝0.001），非糖尿病例（HR 0.92，p＝0.16）：pinteraction＝0.05：Circulation. 2008; 118: 1626-36. PubMed
- prasugrel群は虚血性イベント（心筋梗塞，ステント血栓症，緊急標的血管血行再建術）を最初の3日間，それ以降から試験終了まで（維持投与期間）双方の期間で有意に抑制した。CABGに関連しないTIMI大出血は早期は両群同様であったが，維持投与期間にprasugrel群で有意に増大した。臨床上の有効性をnetでみると同群の方が有意に大きい：J Am Coll Cardiol. 2008; 51: 2028-33. PubMed
- ステント施行例において，prasugrel群はclopidogrel群よりも虚血性イベント，ステント血栓症を抑制した。
BMSのみを植込んだのは6461例：prasugrel群3237例，clopidogrel群3224例，DESのみは5743例：2865例，2878例：paclitaxel溶出ステント2766例（prasugrel群1404例，clopidogrel群1362例）；sirolimus溶出ステント2454例（1210例，1244例），BMS/DESは640例。
ステント施行例での一次エンドポイント：prasugrel群9.7% vs clopidogrel群11.9%；ハザード比0.81（p＝0.0001），DESのみの例では9.0% vs 11.1%；0.82（p＝0.019），BMSのみでは10.0% vs 12.2%；0.80（p＝0.003）。
心筋梗塞：7% vs 10%；0.76（p＜0.0001），緊急標的血管血行再建術：2% vs 4%；0.68（p＝0.0003），血行再建術：4% vs 6%；0.77（p＝0.001）。
ステント血栓症：1.13% vs 2.35%；0.48（p＜0.0001）。DESのみの例では0.84% vs 2.31%；0.36（p＜0.0001），BMSのみの例では1.27% vs 2.41%；0.52（p＝0.0009）：Lancet. 2008; 371: 1353-63. PubMed
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