循環器トライアルデータベース

SPORTIF V Stroke Prevention Using an Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation 脳卒中リスクを有する非弁膜症性心房細動患者において，経口直接トロンビン阻害薬ximelagatranの脳卒中（脳梗塞および脳出血）および全身性塞栓症抑制効果をwarfarinと比較。 経口直接抗トロンビン薬のximelagatranは，非弁膜症性心房細動の塞栓症予防にwarfarinと同等の効果を示すが，肝毒性からFDAの承認は得られなかった。今後，臨床現場に導入されるにしても，その費用，塞栓症の危険，出血合併症のリスクを考慮してaspirin，warfarinと使い分けされる必要があろう。（井上） 無作為割付け，二重盲検，多施設（米国，カナダの409施設），intention-to-treat解析。 追跡期間は平均20か月。ランダム化期間は2000年8月2日～'01年12月7日。 3922例。持続性/発作性非弁膜症性心房細動に加え，次の脳卒中危険因子を1つ以上有するもの：脳卒中・一過性脳虚血発作・全身性塞栓症の既往，高血圧，左室機能不全（EF＜40%または症候性収縮/拡張不全），75歳以上，冠動脈疾患/糖尿病を有する65歳以上。 ■患者背景：平均年齢72歳（75歳以上42%），男性69%，白人96%，平均体重90kg，喫煙歴56%，飲酒の習慣なし59%，心房細動罹患1年以上 84%，持続性心房細動86%，2つ以上の脳卒中危険因子を保有74%。治療状況：ビタミンK拮抗薬84%，β遮断薬49%，ACE阻害薬48%，HMG-CoA reductase阻害薬37%，aspirin 18%。 warfarin群（1962例）：目標INR 2.0～3.0に用量調整＋プラセボ，ximelagatran群（1960例）：固定用量36mg×2回/日＋プラセボにランダム化。 aspirinは100mg/日まで，非ステロイド抗炎症薬は7日/月まで許可。他の抗トロンビン薬は禁止。 warfarin群の平均INR（2.4）は治療期間の68%で目標範囲内にあった。6405例・年の追跡における一次エンドポイントの発生は88例（warfarin群37例・1.16%/年 vs ximelagatran群51例・1.61%/年）で，群間の絶対差は0.45%/年（95%CI -0.13～1.03%/年，p＝0.13）と非劣性を示す値としてあらかじめ設定された2.0%/年より小さかった（p＜0.001）。一次エンドポイント＋全死亡の発生は151例（4.7%/年） vs 153例（4.8%/年）で，絶対差は0.10%/年（95%CI -0.97～1.2%/年，p＝0.86）であった。大出血の発生は両群間に差はなかったが，全出血はximelagatran群で有意に少なかった（903例47%/年 vs 737例37%/年，相対リスク低下10%，95%CI -14～-6.0%/年，p＜0.001）。血清ALT値が正常値上限の3倍超に上昇した患者は，warfarin群の15例（0.8%）に対しximelagatran群で117例（6.0%）と多く（p＜0.001），治療開始2～6か月に上昇した後，治療継続/中止のいずれの場合も大半がベースライン値に回復したが，2例の肝疾患死（1例は可能性が示唆）が生じた。 ★結論★長期の抗凝固治療を要する心房細動患者において，固定用量の経口ximelagatranは厳密な監視下のwarfarin治療に比べ，凝固管理を要することなく塞栓症抑制効果が示されたが，肝毒性の可能性についてはさらなる検討を要すると思われる。 [main] Albers GW et al for the SPORTIF executive steering committee for the SPORTIF V investigators: Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation; a randomized trial. JAMA. 2005; 293: 690-8. PubMed [substudy] 高齢（75歳以上）例において，ximelagatranは出血リスクが上昇することなくwarfarinと同等の有効性を示したが，アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の上昇が特に女性で多くみられた（SPORTIF IIIとVを合わせて解析）。 ≧75歳における一次エンドポイントはximelagatran群2.23%/年 vs warfarin群2.27%/年，＜75歳：1.25%年 vs 1.28%/年と，非劣性基準を満たした。全出血は≧75歳：39.9% vs 44.7%（p＝0.014），＜75歳：27.2% vs 35.5%（p＜0.001）。ximelagatran群でのALT＞3倍の上昇は75歳以上（7.5% vs 5.3%），特に女性（75歳以上の女性9.5% vs 75歳以上の男性6.1%）で多かった：Stroke. 2007; 38: 2965-71. PubMed warfarin群における死亡，心筋梗塞，大出血，脳卒中，全身性塞栓イベントのリスクはINRコントロールと関連（SPORTIF IIIとVを合わせて解析）：Arch Intern Med. 2007; 167: 239-45. PubMed ximelagatranの出血リスクはwarfarinよりも低い（31.75%/年 vs 38.82%/年：ximelagatran群の相対リスク低下18.2%，p＜0.001）。大出血は2.01% vs 2.68%（25.1%低下，p＝0.03），うち致死例は8.16% vs 8.09%（p＝0.98）。aspirin投与と高齢がximelagatran，warfarinの出血リスクを上昇させる（SPORTIF IIIとVを合わせて解析）：Arch Intern Med. 2006; 166: 853-9. PubMed SPORTIF III & Vでの検討：男性に比べ女性は高齢（73.4歳 vs 69.8歳，p＜0.0001）で，76歳以上も多かった。さらに女性は男性よりも多くの脳卒中の危険因子を有し，大・小出血率が高かった（p＜0.001）。warfarin投与例での大出血は女性の方が多かった（p＝0.001）。一次エンドポイントも2.08%/年 vs 1.44%/年と女性の方が多かった（p＝0.016）：Eur Heart J. 2006; 27: 1947-53. PubMed 仮想コホート（70歳，慢性心房細動，脳卒中の中等度リスク，抗凝固療法の禁忌なし）におけるximelagatran，warfarin，aspirinのquality-adjusted life-years（QALYs）とコストについてSemi-Markov decision modelで比較した。脳卒中リスクのない患者ではximelagatran，warfarinともaspirinに比べ50,000ドル/QALY以上のコスト高。脳卒中リスクがあり出血リスクの低い例ではximelagatranではwarfarinと比較してQALYの改善はわずか0.12，116,000ドル/QALYのコスト高。ximelagatranは頭蓋内出血リスクの高い患者（warfarinで＞1.0%/年）あるいはwarfarin治療でQOL不良の患者以外では，費用対効果が高いとはいえなかった：JAMA. 2005; 293: 699-706. PubMed ▲pagetop 「循環器トライアルデータベース」 ライフサイエンス出版 ご不明の点はお問い合わせください 収載年月2005.05 更新年月2007.12