循環器トライアルデータベース

VALUE
Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation

目的 心血管疾患高リスク高血圧患者において,AII受容体拮抗薬(ARB) valsartanとCa拮抗薬amlodipineの降圧効果が同程度ならば,心死亡および心疾患発症の抑制はvalsartanのほうが有効であるという仮説を検証。
一次エンドポイントは心イベント[心臓突然死,致死的心筋梗塞(MI),PTCAあるいはCABG手技中・後の死亡,心不全死,剖検で確認される最近のMIによる死亡,心不全による入院,非致死的MIあるいはMI予防の緊急手技]。
コメント Lancet. 2004; 363: 2022-31.へのコメント
降圧効果でamlodipine群が勝り,心不全を含む複合心血管イベントという一次エンドポイントの予防効果はvalsartan群とamlodipine群は同等であるという結果であったが,これはすなわち同等の降圧ならばvalsartan群が優れているという仮説を証明できなかったことを意味する。元来,本試験のプロトコールは欧米人でしばしばみられるCa拮抗薬による浮腫と混同しやすい心不全を一次エンドポイントに組み入れるなど,valsartan群に極めて有利なように設定されていた。しかし冠動脈疾患の合併率45%というハイリスク患者が対象であるにもかかわらず,最初の6か月間で降圧度においてamlodipine群の方が明らかに勝り,その期間のイベント発症も少なかった。試験初期の降圧効果の差は,長期化するにつれ両群とも降圧度が近似し,イベント発症にも差がなくなってきているが,むしろ初期の両薬剤間の降圧度およびイベント発症数の差は本来の両薬剤間の有用性の差を表すといえよう。したがって,本試験は実質的にはamlodipine群が明らかに優れていることを意味する。
降圧目標を定めた降圧薬の比較試験でintention-to-treat解析を行うと,第3,第4ステップで両群とも降圧薬の種類が増え,単剤の比較効果が希釈されてしまうため最終的には有意差がつきにくくなり,効果判定はもはや不可能である。このことを考慮してもハイリスクの高血圧患者ではamlodipineにより積極的かつ速やかに確実な降圧を図ることが,脳卒中のみならず,心筋梗塞の予防にも有用であることが証明されたといってよい。valsartanの糖尿病新規発症の予防効果を強調するよりも,amlodipineでの積極的降圧の方が心血管イベント予防のうえで重要であることを示している。重ねていうならば,降圧薬治療の目的は,脳心血管合併症の発症を予防することであり,新規糖尿病発症の予防は付随的なことにすぎない。また,もし糖尿病新規発症がvalsartan群で少ないならば,その結果生じるであろう心筋梗塞もvalsartan群で少なくなるはずである。しかし,実際は全く逆にvalsartan群の方が時間経過とともに心筋梗塞の発症が増加したという現象は,説明が困難である。
本試験の後解析では血圧で補正したイベント予防効果という臨床ではありえないデータも示されているが,これは臨床的には全く意味がない。癌で死亡した患者のことを,「もし抗癌剤が効けば,長生きできたかもしれないと」などといっているようなもので,詭弁に他ならない。予想した同等の降圧効果が得られなかったための苦肉の策であろうが,降圧薬の有用性の比較において,もし血圧が下がったならばという仮定はありえないことである。さらに二次エンドポイントではあるが,心筋梗塞や脳卒中予防効果においてもamlodipine群が優れていたことは,ハイリスクの高血圧患者ではなによりも速やか,かつ積極的な降圧がなによりも重要であることを改めて教えている。(桑島

→サブ解析(J Hypertens. 2008: 403-11.)へのコメント
試験開始時に心房細動を持たない例を対象に,毎年心電図を記録し心房細動発生の有無をvalsartan群とamlodipine群で比較した成績である。降圧効果および心電図上の左室肥大退縮効果では若干劣ったが,valsartan群で新規の心房細動発生がamlodipine群に比べ少なかったことは,LIFE試験同様に,ARBの心房細動抑制効果の存在(抗炎症、抗線維化を介する?)を示唆するものである。ただし,心房細動の新規発生の減少は,本試験の一次エンドポイントの減少には結びつかなかった。国全体の高血圧患者数を考慮すれば,軽度ではあるが心房細動の新規発症を抑制するARBを降圧薬として選択することを推奨するのか,一次エンドポイントの確実な減少が明らかになってから推奨するのか,判断は難しい。(井上

→サブ解析(Hypertension. 2007; 50: 467-73.)へのコメント
本結果では,valsartan群は新規糖尿病発症予防ではすぐれてはいたが,心筋梗塞予防効果ではamlodipine群に劣っていたという成績であった。
本論文はVALUE試験全体の中で,新規糖尿病発症例の心疾患(心筋梗塞+心不全)発症は,糖尿病非発症群と糖尿病既往群との中間であるという結果である。
しかし試験開始時の臨床背景をみると,新規糖尿病発症群は最初からBMI,血糖,尿酸が糖尿病非発症群に比べて有意に高く,試験開始時および試験中の投与内容をみてもaspirin,スタチン系薬剤,β遮断薬,利尿薬の使用が有意に多いことが示されている。すなわち新規糖尿病発症群は最初から心血管リスクが高く,重症な症例群であると考えることができる。にもかかわらず,新規糖尿病発症群では,総死亡および心血管死が非糖尿病群に比べて有意に少ないという矛盾した結果も示しており,後付け解析の問題点を含んだ内容となっている。(桑島

→サブ解析(Hypertension. 2006; 48: 385-91.)へのコメント
VALUE試験では,"降圧効果が同じであれば,バルサルタンの方がアムロジピンよりも心保護作用において優れている"という仮説を証明しようとしたが,試験初期に両群間に血圧差がついてしまったために仮説を証明できなかった。そこでこの後付けサブ解析では単剤のみの試験開始6か月までに単剤で降圧目標値に到達した症例のみを選んで,両群の心血管イベント発症率を比較した。
単剤で降圧が得られた症例ばかりであることから,ランダム化前の血圧も低い,比較的治療しやすい症例が対象である。バルサルタン単剤で降圧が得られた症例が3263例であり,アムロジピン群の3817例と比べ554例(7.8%)も少ないことこそが臨床的に問題である。心筋梗塞の発症には初期の降圧度の違いが影響していることからもわかるように,降圧薬の選択にはまず降圧効果がより確実な薬剤を選ぶことこそ重要であることを示唆しているのである。本研究のeditorial commentではSica DA博士も,この特別なデータセットを揶揄しながら,そのサブ解析の解釈には慎重であるべきとの厳しいコメントを寄せている。(桑島
デザイン 無作為割付け,二重盲検,多施設(31か国),intention-to-treat解析。
期間 平均追跡期間は4.2年。
対象患者 15245例。50歳以上。高リスクの本態性高血圧[非降圧治療例:収縮期血圧(SBP) 160~210mmHg,拡張期血圧(DBP)が<115mmHg,降圧治療例:SBP<210mmHg,DBP<115mmHg]。降圧治療の有無は問わない。
除外基準:腎動脈狭窄,急性心筋梗塞,3か月以内のPTCAあるいはCABG,脳血管イベントなど。
■患者背景:平均年齢valsartan群67.2歳,amlodipine群67.3歳,血圧は各群154.5/87.4mmHg,154.8/87.6mmHg,白人89.2%,89.5%,冠動脈心疾患45.6%,46.0%,末梢血管疾患13.8%,14.0%,脳卒中あるいは一過性脳虚血発作19.8%,19.8%。試験開始時に降圧治療を受けていたものはvalartan群92.7%,amlodipine群92.0%。ACE阻害薬投与例は各群41.3%,41.4%,β遮断薬32.7%,33.7%,Ca拮抗薬41.7%,40.2%。
治療法 両群とも目標降圧値(<140/90mmHg)達成のため1か月ごとに以下のように増量,その他の降圧薬の追加投与を行った。
valsartan群(7649例):80mg/日で投与を開始→ 160mgに増量→利尿薬 hydrochlorothiazide(HCTZ) 12.5mgを追加投与→ HCTZを25mgに増量→他の降圧薬を追加投与。amlodipine群(7596例):5mg/日で投与を開始→ 10mgに増量→ HCTZ 12.5mgを追加投与→ HCTZを25mgに増量→他の降圧薬を追加投与。
降圧治療を受けていた例に対するプラセボによるランイン期間は設けない。
結果 治療薬の遵守率はvalsartan群73.7%,amlodipine群74.9%。平均投与期間は両群とも3.6年。試験終了時に試験薬単剤のみの投与例はamlodipine群に比べvalsartan群で有意に少なく,valsartan群では最大投与量+HCTZ+その他の降圧薬の併用が多かった。
両群で良好に降圧した(valsartan群139.3/79.2mmHg,amlodipine群137.5/77.7mmHg)が,amlodipine群の方が有意に降圧,特に早期の降圧度が高かった。1か月後の両群の血圧差は4.0/2.1mmHg,6か月後は2.0/1.6mmHg,終了時は1.8/1.5mmHg,全体での差は2.23/1.59mmHgであった。
一次エンドポイントはvalsartan群で810例(10.6%,25.5例/1000人・年),amlodipine群で789例(10.4%,24.7例/1000人・年),ハザード比1.04(95%信頼区間0.94-1.15,p=0.49)で,両群間に有意差は認められなかった。
二次エンドポイントであるMIはvalsartan群で有意に多く(p=0.02),心不全はvalsartan群で少ない傾向にあったが有意差には至らなかった。脳卒中はamlodipine群で少なかった。脳卒中を含む心血管イベントはvalsartan群1074例,amlodipine群1021例(ハザード比1.06,95%信頼区間0.98-1.16,p=0.17)。全死亡は両群間に有意差はなかった。
なお,新規糖尿病発症はvalsartan群で有意に少なかった(オッズ比0.77,p<0.0001)。両群とも忍容性は良好で重篤な有害事象はみられなかったが,amlodipine群で末梢浮腫が有意に多く,valsartan群でめまい,頭痛などが有意に多かった。
★考察★主要な心疾患において両群間差はなかった。両群間の降圧差が転帰に影響を及ぼした可能性がある。本結果から強調されることは,心血管高リスク高血圧患者においては早期の降圧が重要であるということである。
文献
  • [main]
  • Julius S, et al for the VALUE trial group: Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine; the VALUE randomised trial. Lancet. 2004; 363: 2022-31. PubMed
  • [substudy]
  • CVリスクにかかわらず,高血圧患者において受診毎血圧変動が大きいとCVイベントリスクが上昇した。
    受診毎血圧変動(visit-to-visit blood pressure variability)の大きいことによるリスクの増加が,心血管(CV)リスクの異なる高血圧患者で差があるかを評価した。
    最初の6か月間に心血管イベントの発生がなく,受診6回目以降に最低3回以上受診した患者をターゲット集団,さらにper-protocol populationとして,受診前の30日間プロトコールを遵守かつ受診3回以上の患者を抽出。
    最初の6か月間は月1回,以後,最長72か月まで6か月毎の受診時に測定(各回3回ずつ)した収縮期血圧(SBP)全測定値のうち,6~60か月の平均値の標準偏差(SD)を血圧変動とした。血圧変動とCVイベント(心イベント,脳卒中の複合エンドポイント)の関連は,平均血圧SDを五分位に層別し,最高五分位群(SD>13.66 mmHg;平均17.9 mmHg)と最低五分位群(<5.83 mmHg;4.1 mmHg)間で比較した。
    13,808例:valsartan群49.8%,amlodipine群50.2%[平均年齢67.1歳,女性42.5%,収縮期血圧(SBP)154.6 mmHg,心筋梗塞(MI)既往45.6%,脳卒中またはTIA既往19.6%。平均受診回数8.7回]。平均追跡期間は4.0年。
    心血管イベントは1,557例(11.3%):心イベント1,190例(8.6%),脳卒中444例(3.2%)。
    血圧変動が大きい(SD最高五分位群)群は血圧変動が小さい(最低五分位群)群にくらべ,CVイベントリスクが増加[ハザード比(HR)2.1(95%信頼区間1.7~2.4),P <0.0001]したが,出血性脳卒中[0.6(0.3~1.5), P =0.3]で有意な上昇は示されなかった。感度解析,プロペンシティスコア解析でも同様であった。サブグループ解析の結果,年齢中央値(68歳)より若い年齢群で有意にリスクが増加(交互作用のP =0.001)し,治療期間中のSBP低値例でより関連が強かった(交互作用のP <0.0001)。また,リスク別の血圧変動とCVイベントとの関連は,中等度リスク群(CV疾患非既往),very high risk群(MI,脳卒中/TIA,末梢動脈疾患,左室肥大のうち1疾患以上既往)で同様であった。さらに,受診毎血圧変動と死亡との関連は,SDを連続変数として解析すると受診毎SBPのSD 5 mmHg増加は10%のリスク増加に相当した。SBPの診察内血圧変動(within-visit variability)は受診毎血圧変動にくらべ小さい(4.1 mmHg vs. 10.0 mmHg)が,連続変数で解析すると診察内血圧変動もCVイベント増加と関連しており[1.15(1.03~1.29), P =0.01],診察間SBPのSD 5 mmHg上昇は15%のリスク増加に相当すること示された。
    Mehlum MH, et al: Blood pressure variability and risk of cardiovascular events and death in patients with hypertension and different baseline risks. Eur Heart J. 2018; 39: 2243-51. PubMed
  • valsartan群で新規心房細動(AF),特に持続性AFの発症が抑制された。
    ベースライン時のAFは両群ともそれぞれ2.6%,追跡期間中の新規AFの発症率はvalsartan群3.67% vs amlodipine群4.34%(調整前ハザード比[HR]0.843;95%信頼区間0.713, 0.997, p<0.05),持続性AFは1.35% vs 1.97%(0.683;0.525, 0.889, p<0.01)。
    新規AF発症例の非発症例と比較した一次エンドポイントのHRは2.295(p<0.0001),ベースライン時のAF例の非AF例に比べたHRは2.546(p<0.0001)。
    Schmieder RE, et al for the VALUE Trial Group: Reduced incidence of new-onset atrial fibrillation with angiotensin II receptor blockade: the VALUE trial. J Hypertens. 2008: 403-11. PubMed
  • 心疾患(心筋梗塞,心不全)発症リスクは,非糖尿病→降圧治療中の新規糖尿病発症→糖尿病既往と糖尿病既往が最も高い。
    ベースライン時に1999年のWHO基準による糖尿病は5250例で,非糖尿病9995例のうち追跡期間中で129例が新規糖尿病を発症した。ベースライン時に糖尿病であった症例が心疾患合併率が最も高く(ハザード比[HR]2.20),次いで糖尿病新規発症例で,特に心不全が非糖尿病より有意に高かった(HR 1.43 vs 非糖尿病).
    Aksnes TA, et al: Impact of new-onset diabetes mellitus on cardiac outcomes in the Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) trial population. Hypertension. 2007; 50: 467-73. PubMed
  • 最初に割付けられたmedication adjustment periodの最終時である6か月後に単剤投与であった7080例(VALUE試験全体の46.4%;valsartan群3263例,amlodipine群3817例)での検討:単剤治療期間は3.2年。平均投与量はvalsartan群117.0mg,amlodipine群7.1mg。
    試験期間中の血圧は両群で同様であった。valsartan群(試験開始時150.0/86.5→6か月後137.7/80.4mmHg),amlodipine群(151.0/87.0→136.8/79.7mmHg)。6か月後~54か月後の血圧はamlodipine群の方が0.1/0.7mmHg低かった;終了時の血圧コントロール率(<140/90mmHg)はvalsartan群67.5%,amlodipine群70.3%。
    追加投与を開始した時点での単剤投与期間中のみのイベント解析(censored解析),単剤治療後の治療を考慮しない全イベントの解析(ITT解析)のいずれでも,次のイベントに有意な両群間差は認められなかった:一次エンドポイント(censored解析:valsartan群のハザード比[HR]0.883, p=0.206,ITT解析:0.978, p=0.779);脳卒中(censored 解析:HR 1.070, p=0.670,ITT解析:0.994, p=0.965);心筋梗塞(censored 解析:HR 1.041, p=0.788,ITT解析:1.150, p=0.243);全死亡(censored 解析:HR 1.104, p=0.289,ITT解析HR 1.003, p=0.965)。心不全は両解析においてvalsartan群で低く(censored 解析:HR 0.63[p=0.004],ITT解析:HR 0.78[p=0.045]),単剤投与期間が長い程群間差が大きかった。新規糖尿病発症も両解析において同群で低かった(各解析OR 0.772[p=0.012], OR 0.825[p=0.034])。
    Julius S, et al: The Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation (VALUE) trial: outcomes in patients receiving monotherapy. Hypertension. 2006; 48: 385-91. PubMed
  • 24か月後の13449例での降圧状況:(降圧治療例)ベースライン時153.5/86.9mmHg→12か月後141.2/82.9mmHg(p<0.0001),24か月後139.1/80mmHg(vs 12か月後p<0.0001),30か月後138/79mmHg(vs 24か月後p<0.0001)。ベースライン時にSBP<140mmHgは21.9%→24か月後59.5%→30か月後62.2%,DBP<90mmHgは54.2%→88.6%→90.2%。30か月後<140/90mmHgは60.5%。24か月後単剤投与例は85.8%。
    Julius S, et al: VALUE trial: Long-term blood pressure trends in 13,449 patients with hypertension and high cardiovascular risk. Am J Hypertens. 2003; 16: 544-8. PubMed
  • ランダム化された15314例(31か国947施設)の患者背景:平均年齢67.2歳(70歳以上が>43%),男性57.6%,白人89.1%,血圧154.7/87.5mmHg,心拍数72.4拍/分,BMI 28.6kg/m²,(危険因子):高コレステロール血症33.0%,2型糖尿病31.7%,喫煙例24.0%,蛋白尿22.5%,左室肥大12.2%。性差:女性の平均年齢は男性より3.7歳高く,SBP,DBPいずれも高値に分布しSBPは男性より3.9mmHg高い(いずれもp<0.0001)。クレアチニン濃度は女性が低い。(疾患因子):冠動脈心疾患(CHD)45.8%,脳卒中あるいは一過性脳虚血19.8%,末梢血管疾患13.9%,ストレイン型心電図がみられる左室肥大6.1%。性差:CHDが男性で多い,糖尿病が女性で多い(いずれもp<0.0001)。6か月以上降圧治療を受けていた例が>92%でSBPが高い例が多数。
    Kjeldsen SE, et al: Characteristics of 15,314 hypertensive patients at high coronary risk. The VALUE trial. The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation. Blood Press. 2001; 10: 83-91. PubMed

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収載年月2000.09
更新年月2018.08